Hoofd- / Hypoplasie

Moderne oplossingen voor de behandeling van arteriële hypertensie: AT1-angiotensine receptor blokkers

Bij de ontwikkeling van arteriële hypertensie (AH) is het primaire belang gehecht aan de activering van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) (zie schema). Renin, een enzym dat in de nieren wordt aangemaakt, werkt in op angiotensinogeen en leidt tot de vorming van angiotensine I. Angiotensine I zelf kan slechts een klein vasospasme veroorzaken. De activering van angiotensine I onder de werking van een angiotensine-converting enzyme (ACE) leidt echter tot de vorming van een krachtige vasoconstrictor - angiotensine II. Bovendien verhoogt angiotensine II, onder invloed van angiotensine II, de secretie van aldosteron, wat, terwijl het natrium en water in het lichaam vasthoudt, ook bijdraagt ​​aan hoge bloeddruk.
Het is mogelijk om de activiteit van RAAS te verminderen door ACE te remmen, wat de vorming van angiotensine II uit angiotensine I blokkeert. De pioniers in de creatie van ACE-remmers zijn D. Cushman en M.Ondetti, die in de jaren 1970 werkzaam waren bij het Bristol-Myers Pharmaceutical Research Institute. Squibb.
Momenteel zijn er ten minste 12 ACE-remmers: benazepril, captopril, quinapril, lisinopril, moexipril, perindopril, ramipril, spirapril, trandolapril, fosinopril, cilazapril, enalapril.
Vanuit een praktisch oogpunt kunnen alle ACE-remmers in twee groepen worden verdeeld: actieve doseringsvormen en prodrugs.
Verschillende ACE-remmers (waaronder captopril en lisinopril) bezitten direct biologische activiteit. Anderen zijn inactieve stoffen of prodrugs. Biotransformatie van inactieve ACE-remmers in actieve dizuurmetabolieten komt voornamelijk voor in de lever en gedeeltelijk in het slijmvlies van het maagdarmkanaal en extravasculaire weefsels. In dit opzicht kan ernstige leverziekte de vorming van actieve vormen van ACE-remmers tegen prodrugs aanzienlijk verminderen.
Renale excretie is de belangrijkste route voor eliminatie van beide groepen geneesmiddelen. Bij patiënten met nierinsufficiëntie wordt meestal aanbevolen om te beginnen met de behandeling van het voorschrijven van lagere doses ACE-remmers dan bij patiënten met een normale nierfunctie.
Onder ACE-remmers worden verschillende geneesmiddelen uitgescheiden, waarvan de actieve metabolieten niet alleen via de nieren worden geëlimineerd, maar ook met gal, bijvoorbeeld fosinopril. Daarom is het gebruik ervan bij nierfalen veiliger.
De belangrijkste farmacologische effecten van ACE-remmers zijn geassocieerd met effecten op de vasculaire tonus. Ten eerste verminderen ze, door in te werken op de RAAS, de activiteit van de vasoconstrictorsystemen en ten tweede draagt ​​het versterkende effect op het kallikrein-kinine-systeem (CCS) bij tot de activering van de vaatverwijdende systemen (zie diagram).
De belangrijkste indicaties voor de aanstelling van ACE-remmers:
1. Behandeling van hypertensie en secundaire hypertensie (bijvoorbeeld nierziekte)
2. Behandeling van systolische disfunctie van de linker hartkamer, ongeacht de aan- of afwezigheid van klinische manifestaties van chronisch hartfalen.
3. Secundaire profylaxe bij patiënten met een acuut myocardinfarct.
4. Behandeling van diabetische nefropathie.
ACE-remmers worden over het algemeen goed verdragen door patiënten. Bij hypertensiepatiënten worden ACE-remmers beter verdragen dan thiazidediuretica, niet-selectieve bètablokkers en agonisten van centrale alfa 2 -adrenoreceptoren. De frequentie van bijwerkingen tijdens behandeling met ACE-remmers is ongeveer hetzelfde als bij bèta-1-selectieve blokkers, calciumantagonisten, I1-imidazoline-receptoragonisten, maar iets hoger dan bij gebruik van AT-blokkers 1 -angiotensine-receptoren.
Van de specifieke bijwerkingen moet de ontwikkeling van hypotensie worden opgemerkt (meestal na het innemen van de eerste dosis van het geneesmiddel), verminderde nierfunctie (meestal bij patiënten met openlijke of verborgen nierpathologie), hyperkaliëmie, hoest, angio-oedeem.
Niet-specifieke bijwerkingen van ACE-remmers omvatten smaakstoornissen, leukopenie, huiduitslag, dyspepsie, evenals geïsoleerde gevallen van schade aan de nieren en lever en de ontwikkeling van anemie.
ACE-remmers worden niet aanbevolen als antihypertensiva voor bilaterale nierarteriestenose, arteriële stenose van de enige functionerende nier, ernstig nierfalen, ernstige hyperkaliëmie, tijdens de zwangerschap en in de kindertijd, evenals voor individuele overgevoeligheid voor deze groep geneesmiddelen (droge hoest of droge hoest). angio-oedeem in de geschiedenis).

AT-blokkers 1 -angiotensine-receptoren
Een nieuwe aanpak van de onderdrukking van overmatige activiteit van de RAAS in de bloedbaan en weefsels van patiënten met essentiële hypertensie is geassocieerd met het gebruik van een klasse cardiovasculaire geneesmiddelen, bekend als antagonisten (remmers) van angiotensine II, of AT-blokkers, anders dan ACE-remmers 1 -angiotensine-receptoren.
Evenals ACE-remmers, AT-blokkers 1 -Angiotensinereceptoren veroorzaken perifere vaatverwijding en onderdrukken excessieve activering van de RAAS in de bloedbaan en weefsels bij patiënten met arteriële hypertensie en chronisch hartfalen.
AT-blokkers 1 -angiotensine-receptoren hebben voordelen ten opzichte van ACE-remmers:
1. Effectiever de cardiovasculaire effecten van RAAS-activering remmen.
2. Beschikken over een grotere specificiteit van actie.
3. Beter getolereerd.
De eerste peptide-blokker, AT-angiotensine-receptoren, Saralazine, werd gesynthetiseerd door D. Pals et al. in 1971. In 1988 toonden D.Carini en J.Duncia aan dat een van de verschillende imidazoolderivaten, losartan, werkt als een angiotensine II-receptorblokker en effectief is bij orale inname. Dit is hoe de eerste niet-peptide angiotensine II-receptorblokker verscheen, die, zoals uit verdere studies blijkt, selectiviteit voor AT heeft. 1 -angiotensine-receptoren. In het begin en het midden van de jaren 90 van de vorige eeuw werden andere niet-peptidische AT-blokkers gesynthetiseerd. 1 -angiotensine-receptoren: valsartan (diovan), irbezartan, candesartan, telmizartan, eprozartan.

Werkingsmechanisme en farmacologische effecten van AT-blokkers 1 -angiotensine-receptoren
De basis van het antihypertensieve effect en andere farmacologische effecten van AT-blokkers 1 -angiotensine-receptoren zijn directe en gemedieerde mechanismen. Het directe mechanisme is geassocieerd met de directe verzwakking van de effecten van angiotensine II als gevolg van de blokkade van AT 1 -receptoren. Het indirecte mechanisme is te wijten aan extra stimulering van antilichamen. 2 -receptoren, die het beschermende effect op de nieren, het hart en de bloedvaten verhoogt.

Renoveschermende actie
Nieren spelen een belangrijke rol bij het verhogen van de bloeddruk bij patiënten met hypertensie, diabetes mellitus en niet-diabetische nierziekte. Op zijn beurt is arteriële hypertensie een van de belangrijkste factoren in de progressie van nierbeschadiging bij hypertensie en in het bijzonder bij diabetische nefropathie en andere nierziekten.
Veel, zo niet alle, nadelige effecten van angiotensine II op de structuur en functie van de nieren worden gemedieerd door antilichamen. 1 -angiotensine-receptoren. Dit suggereert dat AT-blokkers 1 -Angiotensinereceptoren, zoals ACE-remmers, hebben renoprotectieve effecten. Verschillen in de mechanismen van renale effecten van AT 1 -blokkers en ACE-remmers liggen in het feit dat de eerste niet direct van invloed zijn op het metabolisme van bradykinine, maar indirect AT stimuleren 2 -angiotensine-receptoren die de dilatatie van de renale arteriolen mediëren.

Cardioprotectieve actie
Zoals andere antihypertensiva, AT-blokkers 1 -angiotensine-receptoren veroorzaken de omgekeerde ontwikkeling van linkerventrikelhypertrofie en kunnen aldus de prognose van het leven bij patiënten met arteriële hypertensie verbeteren. Effect van AT 1 -blokkers voor linkerventrikelhypertrofie zijn vergelijkbaar met die van ACE-remmers.
De omgekeerde ontwikkeling van de linker ventrikelhypertrofie tijdens de behandeling wordt niet alleen veroorzaakt door een afname van de systemische arteriële druk, maar ook door het directe antiproliferatieve effect van AT-blokkers. 1 -angiotensine-receptoren op cardiomyocyten en myocardiale fibroblasten.

Vasoprotectieve actie
Mechanismen van vasoprotectieve effecten van AT-blokkers 1 -Angiotensine-receptoren zijn geassocieerd met hun antihypertensieve, antifibrotische, antitrombotische, antioxiderende en ontstekingsremmende effecten. Indicaties voor gebruik
1. Behandeling van hypertensie, evenals renovasculaire hypertensie en hypertensie, ontwikkelen na niertransplantatie.
2. Behandeling van chronisch hartfalen veroorzaakt door linkerventrikel systolische disfunctie in gevallen waarin ACE-remmers gecontraïndiceerd of slecht verdragen zijn.
3. Behandeling en secundaire preventie van diabetische nefropathie.

Kenmerken van individuele AT-blokkers 1 -angiotensine-receptoren

Valsartan (valsartan)
Valsartan is anders dan Losartan en andere AT-blokkers. 1 -angiotensine-receptoren door het feit dat het een niet-heterocyclische verbinding is door een chemische structuur.
Valsartan - een zeer selectieve AT-blokker 1 -angiotensine-receptoren. Het is selectiever dan losartan: terwijl Lorsartan affiniteit heeft met AT 1 -receptoren zijn 3000 keer hoger dan AT 2 -receptoren, valsartan, dit cijfer is 10 hoger. Valsartan werkt als een niet-competitieve angiotensine II-antagonist tegen AT 1 -angiotensine-receptoren. In tegenstelling tot losartan kan een overmaat aan angiotensine II valsartan niet van zijn associatie met AT verdringen. 1 -door receptoren.
Valsartan zelf heeft farmacologische activiteit; in tegenstelling tot losartan heeft het geen actieve metabolieten.
De plasmahalfwaardetijd van valsartan is gemiddeld 9 uur, wat langer is dan die van losartan. De belangrijkste manier om valsartan uit het lichaam te verwijderen, is de uitscheiding met gal en ontlasting (70-86%), grotendeels onveranderd. Slechts 14-30% van valsartan wordt uitgescheiden via de nieren, waardoor het veilig is om te gebruiken bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Valsartan heeft geen effect op de farmacokinetiek en farmacodynamische werking van digoxine, hydrochloorthiazide, furosemide, amlodipine, warfarine, glibenclamide en indomethacine. Valsartan wordt gemetaboliseerd zonder de deelname van cytochroom P-450 isoenzymen, daarom hebben noch remmers noch inductoren van deze isoenzymen enige invloed op de farmacokinetiek ervan.
Valsartan wordt geproduceerd door het Zwitserse bedrijf "Novartis" onder de gepatenteerde naam "Diovan" (Diovan) in tabletten van 80 mg en 160 mg. Een combinatiepreparaat met 80 of 160 mg valsartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide wordt geproduceerd onder de naam "Co-diovan" (Co-Diovan).
Het antihypertensieve effect van valsartan verschijnt tijdens de eerste behandelingsweek en bereikt zijn maximum na 2-4 weken behandeling.
De aanbevolen startdosering van valsartan voor de behandeling van patiënten met essentiële hypertensie is 80 mg / dag in een enkele dosis. Als de aanvangsdosis van het geneesmiddel geen voldoende verlaging van de bloeddruk veroorzaakt, wordt het na 4 weken verhoogd tot 160 mg / dag. Bij onvoldoende werkzaamheid van monotherapie kan valsartan worden gecombineerd met andere antihypertensiva.
Renine-angiotensine-aldosteronsysteem

Verwezenlijkingen medicamenteuze behandeling voor chronisch hartfalen. Deel II

BEOORDELINGEN VAN LITERATUUR Sidorenko BA, Preobrazhensky DV
Medisch Centrum kantoor van de president van de Russische Federatie, Moskou

De wens om de effectiviteit van medicamenteuze therapie voor chronisch hartfalen (CHF) te verbeteren, dwingt je om andere medicijnen te gebruiken in combinatie met ACE-remmers (angiotensine-converting enzyme), diuretica, hartglycosiden en bètablokkers. In de jaren tachtig werden gerandomiseerde studies uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren van patiënten met CHF-geneesmiddelen behorend tot de klassen van aldosteron-receptorblokkers, anti-aritmica, AT1-angiotensine-receptorblokkers, vasodilatoren en niet-glycosidische inotrope geneesmiddelen.

Aldosteron-receptorblokkers

Een nieuwe benadering van de behandeling van CHF is geassocieerd met het gebruik van blokkers van aldosteron (mineralocorticoïd) receptoren - spironolacton en eplerenone, die in het verleden slechts als vertegenwoordigers van een van de subgroepen van kaliumsparende diuretica werden beschouwd [1].

Tot voor kort werd aldosteron-receptorblokker spironolokton (aldacton, veroshpiron, spironol) in CHF alleen gebruikt als een kaliumsparend middel voor de correctie van hypokaliëmie veroorzaakt door lus en thiazidediuretica. In de jaren 90 zijn ACE-remmers, die de ontwikkeling van hypokaliëmieën bij patiënten die lus- en thiazidediuretica krijgen effectief kunnen voorkomen, op grote schaal gebruikt in de behandeling van CHF. Als gevolg hiervan komt hyperkaliëmie bij patiënten met CHF nu vaker voor dan hypokaliëmie. En daarom hebben patiënten met CHF die ACE-remmers krijgen in de overgrote meerderheid van de gevallen geen reden om bang te zijn voor de ontwikkeling van hypokaliëmie en om daarom kaliumbesparende diuretica voor te schrijven.

Voor CHF gekenmerkt door verhoogde concentraties van aldosteron in het bloedplasma. Volgens sommige waarnemingen is hyperaldosteronemie met CHF een prognostisch ongunstig teken.

Hyperaldosteronemie bij patiënten met CHF is niet alleen geassocieerd met verhoogde aldosteronsecretie als gevolg van de hyperactiviteit van het renine-angiogene systeem (RAS), maar ook met een afname van de inactivatie in de lever. Op zijn beurt kan een verminderde deactivering van aldosteron het gevolg zijn van zowel een afname van de hepatische bloedstroom als een schending van de inname door hepatocyten. Het is bekend dat schending van de afbraak van aldosteron in de lever zelf een 3-4-voudige verhoging van de plasmaconcentraties kan veroorzaken als gevolg van een significante verlenging van de halfwaardetijd van aldosteron in het bloedplasma van 30-35 tot 70-100 minuten. Onlangs gevonden speelt aldosteron een belangrijke rol bij de pathogenese van CHF. Aldosteron reguleert niet alleen de homeostase van waterelektrolyt, wat bijdraagt ​​aan de retentie van natrium en de uitscheiding van kalium en magnesium door de nieren. Langdurig hyperaldosteronisme, zoals later bleek, veroorzaakt structurele veranderingen in het cardiovasculaire systeem. In het bijzonder draagt ​​hyperaldosteronisme bij aan de ontwikkeling van hypertrofie van cardiomyocyten, proliferatie van fibroblasten en verhoogde synthese van collageen in de hart- en slagaderwand. Er wordt aangenomen dat verhoogde plasmaconcentraties van aldosteron een van de redenen zijn voor de ontwikkeling van hypertrofie en diffuse interstitiële myocardiale fibrose, evenals verdikking van de middenwand van de bloedvaten en perivasculaire fibrose bij patiënten met CHF.

Het duale mechanisme van hyperaldosteronemie bij patiënten met CHF verklaart waarom het onderdrukken van de overmatige activiteit van RAS met ACE-remmers niet leidt tot de normalisatie van plasma-aldosteronconcentraties. Om de bijwerkingen van hyperaldosteronemie te verlichten, is het gebruik van specifieke aldosteronantagonisten vereist, waarvan de meest bekende spironolacton is.

Spironolacton is een specifieke blokkeerder van aldosteron (mineralocorticoïde) receptoren, die naast de renale tubuli en bijnieren in het hart en de aderwand worden aangetroffen. Spironolacton kan ook de activiteit van aldosteronsynthetase remmen en dus de aldosteronsynthese verminderen. Bovendien remt het de activiteit van 5alpha-reductase. Als gevolg hiervan is de vorming van het alfa-isomeer van aldosteron, dat een grotere mineralocorticoïdactiviteit heeft dan zijn beta-isomeer, verminderd.

Onlangs werd in een experiment aangetoond dat spironolacton de remodellering van het cardiovasculaire systeem veroorzaakt door aldosteron voorkomt. Met de gezamenlijke benoeming van aldosteron en spironolacton ontstaat er geen linkerventrikelhypertrofie noch myocardiofibrose [2-4].

Gezien het antagonisme van spironolacton in relatie tot de nadelige effecten van aldosteron bij patiënten met CHF, werd een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie van RALES Mortality Trial uitgevoerd.

Het doel van deze studie was om het effect te beoordelen van lage doses spironolacton op mortaliteit bij patiënten met chronisch hartfalen III-IV FC en met een linkerventrikelejectiefractie van minder dan 35% die standaardtherapie ontving, waaronder ACE-remmers, lisdiuretica en hartglycosiden. Na randomisatie kregen 822 patiënten bovendien spironolacton (25 mg / dag) en kregen 841 patiënten een placebo.

In augustus 1998 werd de RALES-mortaliteitsstudie voortijdig opgeschort nadat een significant lagere mortaliteit werd gevonden in de groep patiënten die met spironolacton werd behandeld in vergelijking met de controlegroep. De mortaliteit door alle oorzaken in de groep patiënten die met spironolacton werd behandeld, was 27% lager dan die van patiënten die placebo kregen (95% betrouwbaarheidsinterval van 14 tot 37%, p = 0,0001). Sterfte door hartaandoeningen daalde met 31%, het totale aantal ziekenhuisopnames - met ongeveer 17% en hospitalisaties als gevolg van CHF-decompensatie - met ongeveer 36%. Het totale aantal sterfgevallen en ziekenhuisopnames met toevoeging van spironolacton daalde met ongeveer 22% (p 90 slagen per minuut) en episodes van onstabiele ventriculaire tachycardie volgens 24-uurs ECG-monitoring.

Daarom dient amiodaron momenteel niet op grote schaal te worden gebruikt voor de behandeling van asymptomatische en oligosymptomatische cholelusaritmieën bij patiënten met systolische disfunctie van de linkerventrikel om plotselinge dood te voorkomen [6].

In een multicenter, placebogecontroleerd onderzoek met DIAMOND bij patiënten met postinfarct systolische disfunctie van de linkerventrikel, verminderde dofetilide de sterfte door alle oorzaken en cardiale oorzaken met een gemiddelde van 6% en 7%. Tegelijkertijd verminderde dofetilide de noodzaak van ziekenhuisopname van patiënten in verband met hartfalen, wat wordt verklaard door het vermogen van het geneesmiddel om de ontwikkeling van paroxysma's van atriale fibrillatie te voorkomen [10].

Daarom kunnen, samen met bèta-adrenerge blokkers, amiodaron en dofetilide worden gebruikt om de prognose te verbeteren bij patiënten met post-infarct systolische disfunctie van de linker hartkamer en ventriculaire aritmieën.

AT1-angiotensine receptor blokkers

AT1-angiotensine-receptorblokkers zijn een nieuwe groep geneesmiddelen waarvan het gebruik als veelbelovend wordt beschouwd bij de behandeling van CHF.

AT1-angiotensine-receptorblokkers hebben belangrijke voordelen ten opzichte van ACE-remmers: (1) ze zijn effectiever dan ACE-remmers, remmen de activiteit van PAC, omdat ze op een lager niveau werken - op het niveau van cellulaire receptoren; (2) hun werking is meer selectief, omdat ze alleen de activiteit van ASS onderdrukken, maar geen invloed hebben op kallikreïne-kinine en andere neuro-humorale systemen die een rol spelen bij de pathogenese van CHF; en (3) AT1-angiotensine-receptorblokkers worden veel beter verdragen dan ACE-remmers [11-12].

Aldus verschaffen AT1-angiotensine-receptorblokkers een effectievere, selectievere (selectieve) en meer specifieke benadering van de remming van overmatige PAC-activiteit vergeleken met ACE-remmers, en onderscheiden ze zich bovendien door uitstekende verdraagbaarheid.

De eerste AT1-angiotensine-receptorblokker, effectief bij orale toediening, is losartan (cozaar), dat in 1988 werd gesynthetiseerd. Halverwege de jaren negentig werden klinische onderzoeken met andere AT1-angiotensine-receptorblokkers zoals valzargan, zolarzartan, irbezartan en candesartan voltooid, losartan, tazozartan, telmizartan en eprozartan.

In totaal hebben twee gerandomiseerde langetermijnonderzoeken de werkzaamheid en veiligheid van AT1-angiotensine-receptorblokkers met langdurig gebruik bij patiënten met CHF onderzocht.

In een multicenter ELITE-onderzoek was de sterfte in de groep patiënten met chronisch hartfalen II-IV FC en met een linkerventrikelejectiefractie van niet meer dan 40% behandeld met losartan ongeveer de helft (gemiddeld 46%) dan in de groep patiënten die de ACF-remmer captopril ontving. Het totale aantal sterfgevallen en / of hospitalisaties als gevolg van hartfalen is aanzienlijk afgenomen onder invloed van behandeling met losartan, gemiddeld met 32% [13].

De gegevens die zijn verkregen tijdens het ELITE-onderzoek kunnen dienen als indirect bewijs van hoge werkzaamheid, veiligheid en uitstekende verdraagbaarheid van losartan bij patiënten met CHF veroorzaakt door systolische disfunctie van de linkerventrikel. De resultaten van deze studies laten ons echter niet toe om het wijdverspreide gebruik van AT1-angiotensine-receptorblokkers voor de behandeling van cholesterol in plaats van ACE-remmers aan te bevelen. Het is een feit dat het in het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek RESOLVD niet mogelijk was om enige voordelen van een andere AT1-angiotensine-receptorblokker (candesartan) ten opzichte van de ACE-remmer enalapril te detecteren bij patiënten met systolische disfunctie van de linker ventrikel. RESOLVD werd vroegtijdig gestaakt nadat een hogere mortaliteit werd gevonden bij groepen patiënten die candesartan (6,1%) en een combinatie van candesartan en enalapril (8,7%) kregen, vergeleken met patiënten die met enalapril werden behandeld (3,7%). ) [14]. Niet zo bemoedigend waren de resultaten van het ELITE-II-onderzoek, waarin de effecten van langdurige therapie met losartan en captopril werden vergeleken op de overleving van patiënten met CHF. In het ELITE-II-onderzoek (in tegenstelling tot het ELITE-I-onderzoek) was het totale aantal sterfgevallen en ziekenhuisopnames als gevolg van de decompensatie van CHF in de groep met losartan behandelde patiënten minder onbetrouwbaar dan in de captopril-groep (6%; p = 0, 21)

Er is dus momenteel geen onweerlegbaar bewijs van het gunstige effect van AT1-angiotensine-receptorblokkers op mortaliteit en (of) de noodzaak van ziekenhuisopname (vergeleken met ACE-remmers) bij patiënten met CHF. Daarom worden AT1-angiotensine-receptorblokkers alleen aanbevolen voor de behandeling van CHF in die paar gevallen waarin ACE-remmers niet kunnen worden gebruikt vanwege de ontwikkeling van angio-oedeem of pijnlijke hoest.

Calciumantagonisten

Calciumantagonisten als krachtige arteriële vaatverwijders kunnen nuttig zijn bij het verminderen van de nabelasting op de linker hartkamer bij patiënten met CHF. Helaas hebben alle calciumantagonisten een negatief inotroop effect, wat het meest uitgesproken is bij cardio-selectieve geneesmiddelen zoals verapamil en dilgiazem. Om deze reden zijn verapamil en dilgiazem niet geschikt voor langdurige therapie van patiënten met systolische disfunctie van de linkerventrikel.

Theoretisch is CHF de veiligste vasoselectieve L-type calciumantagonist uit de groep van dihydropyridinederivaten, evenals de T-type calciumantagonist mibefradil. De hoop dat nifedipine nuttig zou zijn bij de behandeling van CHF zou niet uitkomen. Het toevoegen van nifedipine aan standaard CHF-behandeling verhoogde de waarschijnlijkheid van decompensatie. Veelbelovend was het gebruik bij de behandeling van patiënten met CHF dihydropyridine calciumantagonisten met een hogere vazoselektivnost dan nifedipine, amlodipine en felodipine, evenals mibefradil.

De werkzaamheid en veiligheid van amlodipine werd beoordeeld in een multicenter, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie PRAISE, waarbij 1153 patiënten met CHF III-IV FC en een linkerventrikelejectiefractie minder dan 30% hadden [15]. De totale mortaliteit was niet significant lager (gemiddeld met 16%) in de groep patiënten behandeld met amlodipine dan in de controlegroep. Bij het analyseren van de werkzaamheid van amlodipine, afhankelijk van de etiologie van CHF, leidt de toevoeging van amlodipine bij patiënten met gedilateerde cardiomyopathie tot een afname van de mortaliteit met gemiddeld 46% (95% betrouwbaarheidsinterval van 21 tot 63%; p

Angiotensine-receptorblokkers (AT1-receptorblokkers)

Angiotensine-receptorblokkers (AT1-receptorblokkers)

Hoe werken AT-blokkers?1-receptoren?

Volgens het werkingsmechanisme lijken angiotensine-receptorblokkers sterk op ACE-remmers. Ze voorkomen de vorming van stoffen die vernauwing van de bloedvaten veroorzaken en de bloedvaten verwijden. Als gevolg hiervan wordt de bloeddruk verlaagd.

Wat zijn AT-blokkers?1-receptoren?

AT-blokkers1-receptoren - de jongste groep medicijnen, hoewel ongeveer 20 jaar gebruikt. Momenteel zijn er 7 vertegenwoordigers van deze groep in het arsenaal van artsen. De meest gebruikte was de eerste vertegenwoordiger van deze groep - losartan (Kozaar, Lozap, Lorista). Alle geneesmiddelen, behalve losartan, kunnen 1 keer per dag worden ingenomen, losartan wordt in de regel 2 keer per dag ingenomen. Het enige nadeel van AT-blokkers1-receptoren kunnen worden toegeschreven aan hun hoge kosten.

Losartan (Kozaar) - neem 1-2 keer per dag

Valsartan (Diovan, Walz, Valsacor) - neem 1 keer per dag

Irbesartan (aprovel) - neem 1 keer per dag

Candesartan (atacand) - neem 1 keer per dag

Telmisartan (Mikardis) - neem 1 keer per dag

Eprosartan (tevet) - neem 1 keer per dag

Olmesartan (cardosal) - neem 1 keer per dag

Wat zijn goede AT-blokkers?1-receptoren?

AT-blokkers1-receptoren hebben de voordelen van ACE-remmers en zullen veel minder waarschijnlijk bijwerkingen veroorzaken.

Angiotensine-receptorblokkers zijn een relatief nieuwe groep geneesmiddelen, maar in de afgelopen 10 jaar is goed bewijs verkregen dat ze het risico op cardiovasculaire complicaties kunnen verminderen, onder meer bij patiënten met diabetes en hartfalen.

Wanneer schrijft een arts AT-blokkers voor?1-receptoren?

AT-blokkers1-receptoren worden gebruikt in dezelfde gevallen als ACE-remmers. Angiotensine-receptorblokkers worden vaker gebruikt wanneer ACE-remmers een voldoende effect produceren, maar veroorzaken uitgesproken bijwerkingen (in het bijzonder hoest).

Wanneer het onmogelijk is om AT-blokkers te benoemen1-receptoren?

AT-blokkers1-receptoren kunnen niet zwanger worden gemaakt. Ze moeten niet worden ingenomen met verhoogde kaliumspiegels in het bloed (hyperkaliëmie), vernauwing (stenose) van de nierslagaders.

Vertel het uw arts:

• Hebt u AT-blokkers genomen?1- receptoren, eerder ACE-remmers, hoe reageerde u daarop, had u last van droge hoest?

• Hebt u veranderingen in uw nieren of lever ontdekt?

• Bent u zwanger of wilt u binnenkort een baby krijgen, welke anticonceptiva u gebruikt.

Hoe AT-blokkers te nemen1-receptoren?

De preparaten van deze groep worden eenmaal per dag op hetzelfde moment ingenomen. Er dient rekening te worden gehouden met het feit dat het effect (d.w.z. een gestage verlaging van de bloeddruk) niet onmiddellijk optreedt, maar slechts na 2-4 weken van permanente behandeling.

Welke bijwerkingen zijn mogelijk met het gebruik van AT-blokkers?1-receptoren?

Geneesmiddelen in deze groep worden meestal goed verdragen. Bij de meeste patiënten werden geen ongunstige reacties waargenomen bij het gebruik van AT-blokkers.1-receptoren. In sommige gevallen kunnen duizeligheid, urticaria, jeuk optreden.

Farmacologische groep - Angiotensine II-receptorantagonisten (AT1-subtype)

Voorbereidingen voor subgroepen zijn uitgesloten. in staat stellen

beschrijving

Angiotensine II-receptorantagonisten of AT-blokkers1-receptoren - een van de nieuwe groepen antihypertensiva. Het combineert geneesmiddelen die het functioneren van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) moduleren door interactie met angiotensinereceptoren.

De RAAS speelt een belangrijke rol in de regulatie van de bloeddruk, de pathogenese van arteriële hypertensie en chronisch hartfalen (CHF), evenals een aantal andere ziekten. Angiotensines (van angio - vasculaire en tensio - stress) - peptiden die in het lichaam worden gevormd door angiotensinogen, een glycoproteïne (alfa2-globuline) van bloedplasma, gesynthetiseerd in de lever. Onder invloed van renine (een enzym gevormd in het juxtaglomerulaire apparaat van de nieren), wordt een angiotensinogeen polypeptide dat geen pressoractiviteit bezit, gehydrolyseerd onder vorming van angiotensine I, een biologisch inactief decapeptide dat gemakkelijk verdere transformaties ondergaat. Onder invloed van een angiotensine-converterend enzym (ACE) in de longen wordt angiotensine I omgezet in een octapeptide - angiotensine II, een zeer actieve endogene pressorverbinding.

Angiotensine II is het belangrijkste effectorpeptide van RAAS. Het heeft een sterk vaatvernauwend effect, verhoogt de ronde vuist, veroorzaakt een snelle toename van de bloeddruk. Bovendien stimuleert het de secretie van aldosteron en verhoogt het in hoge concentraties de secretie van antidiuretisch hormoon (verhoogde reabsorptie van natrium en water, hypervolemie) en veroorzaakt het sympathische activering. Al deze effecten dragen bij aan de ontwikkeling van hypertensie.

Angiotensine II wordt snel gemetaboliseerd (halfwaardetijd is 12 minuten) met de deelname van aminopeptidase A met de vorming van angiotensine III en verder onder invloed van het aminopeptidase N - angiotensine IV, dat biologische activiteit heeft. Angiotensine III stimuleert de productie van aldosteron door de bijnieren, heeft een positieve inotrope activiteit. Men denkt dat angiotensine IV betrokken is bij de regulatie van hemostase.

Het is bekend dat naast de RAAS systemische bloedstroom, waarvan de activering leidt tot kortetermijneffecten (waaronder zoals vasoconstrictie, verhoogde bloeddruk, aldosteronsecretie), er lokaal (weefsel) RAAS is in verschillende organen en weefsels, waaronder in het hart, nieren, hersenen, bloedvaten. Verhoogde activiteit van RAAS-weefsel veroorzaakt langetermijneffecten van angiotensine II, die structurele en functionele veranderingen in doelorganen vertonen en leiden tot de ontwikkeling van dergelijke pathologische processen zoals myocardiale hypertrofie, myofibrose, atherosclerotische laesie van bloedvaten in de hersenen, nierschade, enz.

Momenteel is aangetoond dat bij mensen, naast de ACE-afhankelijke route voor het omzetten van angiotensine I in angiotensine II, er alternatieve manieren zijn - met deelname van chymasen, cathepsine G, tonine en andere serineproteasen. Chymasen, of chymotrypsine-achtige proteasen, zijn glycoproteïnen met een molecuulgewicht van ongeveer 30.000 Chymases hebben een hoge specificiteit voor angiotensine I. In verschillende organen en weefsels overheersen ACE-afhankelijke of alternatieve manieren om angiotensine II te vormen. Aldus werd een cardiaal serineprotease, zijn DNA en mRNA gedetecteerd in menselijk hartspierweefsel. Tegelijkertijd bevindt de grootste hoeveelheid van dit enzym zich in het myocard van de linker ventrikel, waar de chymaseweg meer dan 80% uitmaakt. Chiamase-afhankelijke vorming van angiotensine II komt veel voor in myocardiale interstitium, adventitia en vasculaire media, terwijl ACE-afhankelijk is - in plasma.

Angiotensine II kan ook direct worden gevormd door angiotensinogeen door reacties die worden gekatalyseerd door weefselplasminogeenactivator, tonine, cathepsine G, enz.

Er wordt aangenomen dat de activering van alternatieve routes voor de vorming van angiotensine II een grote rol speelt in de processen van cardiovasculaire hermodellering.

De fysiologische effecten van angiotensine II, zoals andere biologisch actieve angiotensines, worden op cellulair niveau gerealiseerd via specifieke angiotensinereceptoren.

Tot op heden is het bestaan ​​van verschillende subtypes van angiotensinereceptoren vastgesteld: АТ1, AT2, AT3 en AT4 en anderen

Bij de mens zijn twee subtypes membraan-gebonden G-eiwitgekoppelde angiotensine II-receptoren geassocieerd met G-eiwit geïdentificeerd en het best onderzocht: AT-subtypes.1 en AT2.

AT1-receptoren zijn gelokaliseerd in verschillende organen en weefsels, voornamelijk in de gladde spieren van de bloedvaten, het hart, de lever, de bijnierschors, de nieren en de longen, in sommige delen van de hersenen.

De meeste fysiologische effecten van angiotensine II, inclusief bijwerkingen, worden gemedieerd door AT1-receptoren:

- arteriële vasoconstrictie, inclusief vasoconstrictie van renale glomerulaire arteriolen (vooral die welke uittreden), een toename van de hydraulische druk in de nierglomeruli,

- verhoogde reabsorptie van natrium in de proximale niertubuli,

- afscheiding van aldosteron door de bijnierschors,

- afscheiding van vasopressine, endotheline-1,

- verhoogde afgifte van norepinephrine uit de sympathische zenuwuiteinden, activering van het sympathisch-bijniersysteem,

- proliferatie van vasculaire gladde spiercellen, intimale hyperplasie, cardiomyocyte hypertrofie, stimulatie van vasculaire en hartremodelleringsprocessen.

Bij hypertensie tegen de achtergrond van overmatige activatie van de RAAS, medieerde AT1-receptoren, de effecten van angiotensine II direct of indirect bijdragen tot een verhoging van de bloeddruk. Bovendien gaat de stimulatie van deze receptoren gepaard met het schadelijke effect van angiotensine II op het cardiovasculaire systeem, waaronder de ontwikkeling van myocardiale hypertrofie, verdikking van de arteriële wand, enz.

Effecten van angiotensine II gemedieerd door antilichamen2-receptoren zijn alleen ontdekt in de afgelopen jaren.

Een groot aantal AT2-receptoren gevonden in de weefsels van de foetus (inclusief in de hersenen). In de postnatale periode, de hoeveelheid AT2-receptoren in menselijke weefsels worden verminderd. Experimentele studies, met name bij muizen waarbij het gen dat codeert voor AT werd verstoord2-receptoren suggereren hun deelname aan de processen van groei en rijping, inclusief de proliferatie en differentiatie van cellen, de ontwikkeling van embryonale weefsels en de vorming van verkennend gedrag.

AT2-receptoren worden gevonden in het hart, bloedvaten, bijnieren, nieren, sommige delen van de hersenen, voortplantingsorganen, inclusief in de baarmoeder, atrezirovanny follikels van de eierstokken, evenals in huidwonden. Er wordt aangetoond dat het aantal AT2-receptoren kunnen toenemen met weefselbeschadiging (inclusief bloedvaten), myocardinfarct, hartfalen. Er wordt aangenomen dat deze receptoren betrokken kunnen zijn bij de processen van weefselregeneratie en geprogrammeerde celdood (apoptose).

Recente studies hebben aangetoond dat de cardiovasculaire effecten van angiotensine II gemedieerd door AT2-receptoren, het tegenovergestelde effect veroorzaakt door de opwinding van at1-receptoren en zijn relatief mild. AT-stimulatie2-receptoren gaan gepaard met vasodilatatie, remming van celgroei, waaronder onderdrukking van celproliferatie (endotheliale en gladde spiercellen van de vaatwand, fibroblasten, enz.), remming van cardiomyocyte hypertrofie.

De fysiologische rol van angiotensine II-receptoren van het tweede type (AT2) bij mensen en hun relatie met cardiovasculaire homeostase is momenteel nog niet volledig begrepen.

Zeer selectieve AT-antagonisten werden gesynthetiseerd2-receptoren (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), die worden gebruikt in experimentele onderzoeken van de RAAS.

Andere angiotensinereceptoren en hun rol bij mensen en dieren zijn slecht begrepen.

De AT-subtypes werden geïsoleerd uit de mesangiumcelkweek van de rat.1-receptoren - AT1a en AT1b, verschillende affiniteiten voor angiotensine II-peptideagonisten (deze subtypen werden niet bij mensen gevonden). AT werd geïsoleerd uit de placenta van de rat.1c-receptorsubtype, waarvan de fysiologische rol nog niet duidelijk is.

AT3-receptoren met affiniteit voor angiotensine II zijn gevonden op de membranen van neuronen, hun functie is onbekend. AT4-receptoren gevonden op endotheelcellen. In wisselwerking met deze receptoren stimuleert angiotensine IV de afgifte van remmer van plasminogeenactivator type 1 uit het endotheel. AT4-de receptoren worden ook gevonden op de membranen van neuronen, incl. in de hypothalamus, vermoedelijk in de hersenen, mediëren ze cognitieve functies. Tropic naar AT4-naast angiotensine IV heeft angiotensine III ook receptoren.

Langetermijnstudies van de RAAS hebben niet alleen het belang aangetoond van dit systeem in de regulatie van homeostase, in de ontwikkeling van cardiovasculaire pathologie, en de invloed op de functie van doelorganen, waaronder het hart, de bloedvaten, de nieren en de hersenen zijn het belangrijkst, maar leidden ook tot de creatie van medicijnen doelgericht handelen op de individuele links van de RAAS.

De wetenschappelijke basis voor het creëren van geneesmiddelen die werken door het blokkeren van angiotensinereceptoren, was de studie van angiotensine II-remmers. Experimentele studies tonen aan dat angiotensine II-antagonisten, die in staat zijn de vorming of werking ervan te blokkeren en aldus de activiteit van RAAS te verminderen, remmers zijn van de vorming van angiotensinogen, remmers van reninesynthese, remmers van de vorming of activiteit van ACE, antilichamen, antagonisten van angiotensinereceptoren, waaronder synthetische niet-peptideverbindingen, specifieke blokkerende antilichamen1-receptoren, etc.

De eerste blocker van angiotensine II-receptoren, geïntroduceerd in de therapeutische praktijk in 1971, was saralazine, een peptideverbinding vergelijkbaar qua structuur met angiotensine II. Saralazin blokkeerde de pressorwerking van angiotensine II en verlaagde de tonus van perifere bloedvaten, verlaagd aldosteron in het plasma, verlaagde bloeddruk. Echter, halverwege de jaren '70. ervaring met saralazina toonde aan dat het de eigenschappen van een gedeeltelijke agonist heeft en in sommige gevallen een slecht voorspelbaar effect geeft (in de vorm van overmatige hypotensie of hypertensie). Tegelijkertijd manifesteerde zich een goed hypotensief effect in omstandigheden geassocieerd met een hoog renineniveau, terwijl tegen de achtergrond van een laag niveau van angiotensine II of met een snelle injectie, de bloeddruk toenam. Vanwege de aanwezigheid van agonistische eigenschappen, evenals vanwege de complexiteit van de synthese en de noodzaak van parenterale toediening, ontving Saralazine geen brede praktische toepassing.

Aan het begin van de jaren negentig werd de eerste niet-peptide selectieve AT-antagonist gesynthetiseerd.1-receptor, effectief bij orale inname - losartan, dat in de praktijk als antihypertensivum is gebruikt.

Momenteel worden verschillende synthetische niet-peptide selectieve antilichamen gebruikt of ondergaan klinische proeven in de wereld medische praktijk.1-blokkers - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan en tazosartan zijn nog niet geregistreerd in Rusland).

Er zijn verschillende classificaties van angiotensine II-receptorantagonisten: door chemische structuur, farmacokinetische kenmerken, receptorbindingsmechanisme, enz.

Volgens de chemische structuur van niet-peptide blokkers AT1-receptoren kunnen worden onderverdeeld in 3 hoofdgroepen:

- bifenyltetrazoolderivaten: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

- biphenyl nettrazolovye verbindingen - telmisartan;

- Niet-bifenylnettrazolverbindingen - eprosartan.

Volgens de aanwezigheid van farmacologische activiteit, AT-blokkers1-receptoren worden verdeeld in actieve doseringsvormen en prodrugs. Dus, valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan zelf bezitten farmacologische activiteit, terwijl candesartan cilexetil pas actief wordt na metabolische transformaties in de lever.

Bovendien AT1-blokkers verschillen afhankelijk van de aanwezigheid of afwezigheid van actieve metabolieten. Er zijn actieve metabolieten beschikbaar in losartan en tazosartan. De actieve metaboliet van losartan - EXP-3174 heeft bijvoorbeeld een sterker en langerdurend effect dan losartan (door farmacologische activiteit overschrijdt EXP-3174 10 tot 40 keer meer dan losartan).

Volgens het receptorbindingsmechanisme, AT-blokkers1-receptoren (evenals hun actieve metabolieten) zijn onderverdeeld in competitieve en niet-competitieve angiotensine II-antagonisten. Losartan en eprosartan zijn dus reversibel gebonden aan AT.1-receptoren en zijn competitieve antagonisten (d.w.z. onder bepaalde omstandigheden, bijvoorbeeld, met verhoogde niveaus van angiotensine II als reactie op een afname van BCC, kunnen worden verdrongen van de bindingsplaatsen), terwijl valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan en de actieve metaboliet van losartan EXP -3174 werken als niet-competitieve antagonisten en binden onomkeerbaar aan receptoren.

Het farmacologische effect van deze groep geneesmiddelen is te wijten aan de eliminatie van de cardiovasculaire effecten van angiotensine II, incl. bloeddrukverhogende.

Aangenomen wordt dat het antihypertensieve effect en andere farmacologische effecten van angiotensine II-receptorantagonisten op verschillende manieren worden gerealiseerd (één directe en verschillende gemedieerde).

Het belangrijkste werkingsmechanisme van geneesmiddelen in deze groep is geassocieerd met de blokkade van AT1-receptoren. Allemaal zijn ze zeer selectieve antagonisten van AT1-receptoren. Het is aangetoond dat hun affiniteit voor AT1- groter is dan die van AT2-duizend maal voor receptoren: voor losartan en eprosartan meer dan duizend maal, telmisartan - meer dan drieduizend, irbesartan - 8,5 duizend, actieve metaboliet van losartan EXP - 3174 en candesartan - 10 duizend, olmesartan - 12, 5 duizend, valsartan - 20 duizend keer.

AT blokkade1-receptoren interfereren met de ontwikkeling van de effecten van angiotensine II gemedieerd door deze receptoren, wat het nadelige effect van angiotensine II op de vasculaire tonus voorkomt en gepaard gaat met een verlaging van de verhoogde bloeddruk. Langdurig gebruik van deze geneesmiddelen leidt tot een verzwakking van de proliferatieve effecten van angiotensine II in relatie tot vasculaire gladde spiercellen, mesangiale cellen, fibroblasten, een afname van cardiomyocytenhypertrofie, enz.

Het is bekend dat AT1-receptoren van de juxtaglomerulaire apparaten van de nieren zijn betrokken bij de regulatie van renine-afgifte (volgens het principe van negatieve feedback). AT blokkade1-receptoren veroorzaakt een compenserende toename van de activiteit van renine, verhoogde productie van angiotensine I, angiotensine II en andere.

In omstandigheden met een hoog gehalte aan angiotensine II op de achtergrond van AT-blokkade1-receptoren manifesteren de beschermende eigenschappen van dit peptide, gerealiseerd door de stimulering van AT2-receptoren en uitgedrukt in vazodilatatsii, vertragen van proliferatieve processen, enz.

Bovendien, tegen de achtergrond van een verhoogd niveau van angiotensine I en II, wordt angiotensine (1-7) gevormd. Angiotensine (1-7) wordt gevormd door angiotensine I onder de werking van neutraal endopeptidase en van angiotensine II onder de werking van prolyl-endopeptidase en is een ander RAAS-effectorpeptide dat een vaatverwijdend en natriuretisch effect heeft. De effecten van angiotensine (1-7) worden gemedieerd via de zogenaamde, nog niet geïdentificeerde, ATX receptoren.

Recente studies van endotheliale dysfunctie bij arteriële hypertensie suggereren dat de cardiovasculaire effecten van angiotensine-receptorblokkers ook geassocieerd kunnen worden met modulatie van het endotheel en effecten op de productie van stikstofmonoxide (NO). De verkregen experimentele gegevens en de resultaten van individuele klinische onderzoeken zijn nogal tegenstrijdig. Misschien tegen de achtergrond van de blokkade van AT1-receptoren, verhoogt endotheel-afhankelijke synthese en afgifte van stikstofmonoxide, wat bijdraagt ​​aan vaatverwijding, de aggregatie van bloedplaatjes vermindert en de celproliferatie vermindert.

Dus de specifieke blokkade van AT1-receptor stelt u in staat om een ​​uitgesproken antihypertensieve en organoprotectieve werking te bieden. Tegen de blokkade van AT1-receptoren remden de negatieve effecten van angiotensine II (en angiotensine III, die affiniteit heeft voor angiotensine II-receptoren) op het cardiovasculaire systeem en vermoedelijk wordt het beschermende effect ervan zichtbaar (door AT te stimuleren).2-receptoren), en ontwikkelt ook het effect van angiotensine (1-7) door AT te stimulerenX-receptoren. Al deze effecten dragen bij tot de vaatverwijding en de verzwakking van het proliferatieve effect van angiotensine II in relatie tot vasculaire en hartcellen.

AT-antagonisten1-receptoren kunnen de bloed-hersenbarrière binnendringen en de activiteit van mediatorprocessen in het sympathische zenuwstelsel remmen. Het blokkeren van presynaptische AT1-receptoren van sympathische neuronen in het centrale zenuwstelsel, ze remmen de afgifte van norepinephrine en verminderen de stimulatie van de adrenerge receptoren van vasculaire gladde spieren, wat leidt tot vaatverwijding. Experimentele studies tonen aan dat dit extra mechanisme van de vaatverwijdende werking meer kenmerkend is voor eprosartan. Gegevens over het effect van losartan, irbesartan, valsartan en andere op het sympathische zenuwstelsel (dat tot uiting kwam in doseringen die de therapeutische overschrijden) zijn zeer tegenstrijdig.

Alle AT-receptorblokkers1 geleidelijk handelen, ontwikkelt het antihypertensieve effect zich soepel, binnen enkele uren na inname van een enkele dosis en duurt maximaal 24 uur Bij regelmatig gebruik wordt een uitgesproken therapeutisch effect gewoonlijk bereikt binnen 2-4 weken (tot 6 weken) van de behandeling.

De kenmerken van de farmacokinetiek van deze groep geneesmiddelen maken het gebruik ervan geschikt voor patiënten. Deze geneesmiddelen kunnen ongeacht de maaltijd worden ingenomen. Een enkele dosis volstaat om gedurende de dag voor een goed antihypertensief effect te zorgen. Ze zijn even effectief bij patiënten van verschillend geslacht en leeftijd, inclusief patiënten ouder dan 65 jaar.

Klinische studies tonen aan dat alle angiotensine-receptorblokkers een hoog antihypertensief en uitgesproken organo-beschermend effect, goede verdraagbaarheid hebben. Dit maakt hun gebruik, samen met andere antihypertensiva, voor de behandeling van patiënten met cardiovasculaire pathologie mogelijk.

De belangrijkste indicatie voor het klinische gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten is de behandeling van arteriële hypertensie van verschillende ernst. Monotherapie is mogelijk (bij milde arteriële hypertensie) of in combinatie met andere antihypertensiva (in matige tot ernstige vormen).

Momenteel wordt op de aanbevelingen van de WHO / MOG (International Society for Hypertension) de voorkeur gegeven aan combinatietherapie. De meest rationele voor angiotensine II-receptorantagonisten is hun combinatie met thiazidediuretica. Het toevoegen van diureticum in lage doses (bijvoorbeeld 12,5 mg hydrochloorthiazide) verbetert de effectiviteit van de therapie, wat wordt bevestigd door de resultaten van gerandomiseerde multicenter-onderzoeken. Gecreëerd preparaten die de combinatie omvatten - Gizaar (losartan + hydrochloorthiazide), Ko Diovan (valsartan + hydrochloorthiazide) Koaprovel (irbesartan + hydrochloorthiazide), Atacand Plus (Candesartan + hydrochloorthiazide) Mikardis Plus (telmisartan + hydrochloorthiazide), etc..

Een aantal multicentrische studies (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, enz.) Hebben de effectiviteit van het gebruik van bepaalde AT-antagonisten aangetoond.1-receptoren voor CHF. De resultaten van deze onderzoeken zijn dubbelzinnig, maar over het algemeen duiden ze op een hoge werkzaamheid en betere tolerantie (vergeleken met ACE-remmers).

De resultaten van experimentele en klinische onderzoeken wijzen erop dat AT-receptorblokkers1-subtypen voorkomen niet alleen de processen van cardiovasculaire hermodellering, maar veroorzaken ook de omgekeerde ontwikkeling van linkerventrikelhypertrofie (LVH). In het bijzonder werd aangetoond dat patiënten met langdurige therapie met losartan een neiging hadden tot een afname van de omvang van de linker hartkamer in systole en diastole, een toename van de contractiliteit van de hartspier. HLVH-regressie werd waargenomen bij langdurig gebruik van valsartan en eprosartan bij patiënten met arteriële hypertensie. Sommige AT-subtype receptorblokkers1 Het vermogen om de nierfunctie te verbeteren werd gevonden, incl. met diabetische nefropathie, evenals indicatoren van centrale hemodynamiek in CHF. Tot nu toe zijn er nog maar weinig klinische observaties over het effect van deze middelen op de doelorganen, maar het onderzoek op dit gebied zet zich actief voort.

Contra-indicaties voor het gebruik van angiotensine-blokkers AT1-receptoren zijn individuele overgevoeligheid, zwangerschap, borstvoeding.

De gegevens verkregen in experimenten met dieren geven aan dat middelen die een direct effect hebben op de RAAS schade aan de foetus, de dood van de foetus en de pasgeborene kunnen veroorzaken. Vooral gevaarlijk is de impact op de foetus in de II en III trimesters van de zwangerschap, omdat mogelijke ontwikkeling van hypotensie, hypoplasie van de schedel, anurie, nierfalen en overlijden bij de foetus. Directe aanwijzingen voor de ontwikkeling van dergelijke defecten bij het gebruik van AT-blokkers1-receptoren zijn afwezig, maar fondsen van deze groep mogen niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt en als tijdens de behandeling zwangerschap wordt vastgesteld, moeten ze worden gestopt.

Er is geen informatie over het vermogen van AT-blokkers1-receptoren komen in de moedermelk van vrouwen terecht. Bij dierproeven werd echter vastgesteld dat ze in de melk van zogende ratten doordringen (in de melk van ratten worden significante concentraties van niet alleen de stoffen zelf, maar ook hun actieve metabolieten gevonden). In dit opzicht AT-blokkers1-receptoren worden niet gebruikt bij zogende vrouwen en indien nodig stopt de behandeling voor de moeder met borstvoeding.

U dient af te zien van het gebruik van deze geneesmiddelen in de pediatrische praktijk, aangezien de veiligheid en werkzaamheid van het gebruik bij kinderen niet zijn vastgesteld.

Voor therapie met AT-antagonisten1 Angiotensinereceptoren hebben een aantal beperkingen. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verlaagde BCC en / of hyponatriëmie (met diuretische therapie, beperking van zoutinname met voeding, diarree, braken), evenals bij patiënten die hemodialyse ondergaan, aangezien mogelijke ontwikkeling van symptomatische hypotensie. Een beoordeling van de risico / baten-verhouding is noodzakelijk bij patiënten met renovasculaire hypertensie door bilaterale nierarteriestenose of nierarteriestenose van een enkele nier, aangezien overmatige remming van RAAS in deze gevallen verhoogt het risico op ernstige hypotensie en nierfalen. Voorzichtigheid is geboden bij aorta- of mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie. Tegen de achtergrond van een gestoorde nierfunctie is het noodzakelijk de kalium- en creatininespiegels in serum te controleren. Niet aanbevolen voor patiënten met primair hyperaldosteronisme, omdat in dit geval zijn de geneesmiddelen die de RAAS onderdrukken niet effectief. Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik bij patiënten met ernstige leverziekte (bijvoorbeeld bij cirrose).

De bijwerkingen van het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten, die tot nu toe zijn gerapporteerd, zijn meestal slecht uitgedrukt, van voorbijgaande aard en rechtvaardigen zelden een behandeling. De cumulatieve incidentie van bijwerkingen is vergelijkbaar met placebo, zoals bevestigd door de resultaten van placebogecontroleerde onderzoeken. De meest voorkomende bijwerkingen zijn hoofdpijn, duizeligheid, algemene zwakte, enz. Angiotensinereceptorantagonisten hebben geen directe invloed op het metabolisme van bradykinine, stof P, andere peptiden en veroorzaken daarom geen droge hoest, die vaak voorkomt bij de behandeling van ACE-remmers.

Wanneer u geneesmiddelen van deze groep gebruikt, is er geen effect van hypotensie van de eerste dosis, die optreedt bij het gebruik van ACE-remmers, en de plotselinge annulering gaat niet gepaard met de ontwikkeling van ricochet-hypertensie.

De resultaten van multicenter-placebo-gecontroleerde onderzoeken laten een hoge werkzaamheid en een goede verdraagbaarheid van AT-antagonisten zien.1-angiotensine II-receptoren. Hoewel hun gebruik wordt beperkt door het gebrek aan gegevens over de langetermijneffecten van de toepassing. Volgens deskundigen van de WHO / MOG is het gebruik ervan voor de behandeling van arteriële hypertensie raadzaam in geval van intolerantie voor ACE-remmers, in het bijzonder als een voorgeschiedenis van hoest is geïndiceerd, veroorzaakt door ACE-remmers.

Momenteel lopen er tal van klinische onderzoeken, waaronder en multicenter, gewijd aan de studie van de effectiviteit en veiligheid van het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten, hun effecten op mortaliteit, duur en kwaliteit van leven van patiënten en vergeleken met antihypertensiva en andere geneesmiddelen bij de behandeling van hypertensie, chronisch hartfalen, atherosclerose, enz.

Aanvullende Artikelen Over Schildklier

Mooie afwerking en slank figuur - de droom van elke vrouw. Maar wat als je geen gewicht kunt verliezen? Misschien ligt de reden in ziekten van de schildklier en de onbalans van hormonen die gewichtstoename veroorzaken, ondanks al je inspanningen.

TSH is een afkorting voor thyroid-stimulating hormone, een hypofyse hormoon dat de activiteit van de schildklier stimuleert. Het is een van de belangrijkste geluiden in het menselijk lichaam en is verantwoordelijk voor de volledige werking van een zeer belangrijk orgaan - de schildklier.

Adrenaline is een hormoon dat wordt geproduceerd door de bijnierschors en dat verschillende functies in het menselijk lichaam vervult. Het wordt een stresshormoon genoemd, omdat het in grote doses wordt afgegeven wanneer situaties ongemakkelijk zijn voor mensen.